王志轩：“合法排污”是与非

表1 国内带状疱疹疫苗市场格局资料来源：[1]、CDE、各公司官网 | 制表：生物探索编辑团队从研发进展来看，进入临床Ⅲ期的仅有百克生物和长春长生生物两家，但长生生物由于疫苗事件已停止相关研发。

在此背景下,不使用同源序列和共进化信息的AI蛋白质预测方法在近两年成为了业界共同探索的新方向。只用AI,不使用同源序列和共进化信息的单序列蛋白质结构预测将是行业发展的必然趋势,也是分子之心发展路线中的既定规划,许锦波表示,分子之心团队已经在预测蛋白质结构方面实现了三级进化:从 AI+共进化信息+序列谱开始,到仅使用AI+序列谱,再到纯AI方法,分子之心将使用基于AI的单序列蛋白质结构预测方法,进一步扩大人类在蛋白质结构预测领域的探索效率和边界。

(在蛋白质7W5Z_T2和6O0I_A上,分子之心RaptorX-Single算法的性能明显优于基于MSA的AlphaFold2)分子之心在论文中提出,相比全球已公开的同类算法模型的实验结果,RaptorX-Single算法在三方面实现了领先:一是实现了孤儿蛋白等没有同源序列的蛋白质结构预测从0到1的突破,且测试结果远好于AlphaFold2。(与AlphaFold2的运行时间比较,分子之心RaptorX-Single算法具有明显优势)三是在预测结果相当的情况下,RaptorX-Single所用的蛋白语言模型参数仅43亿,远低于Meta蛋白质预测模型ESMFold高达150亿的参数量,极大降低了大算力芯片的高昂成本,对于该算法进一步产业化应用提供了可行条件。但同样值得关注的是,RaptorX-Single等单序列蛋白质结构预测算法的出现,正在不断提升蛋白质结构预测相关难题的解决效率,拓宽人类对蛋白质结构探索的边界。大分子制药领域,以及拥有更广泛应用场景和更具差异性市场竞争力的蛋白质设计领域,也将因此迎来更可预期的未来。众所周知,自然界中的蛋白质折叠并不需要知道其同源序列及任何共进化信息。

然而,目前的方法在速度、成本,以及孤儿蛋白结构预测上,仍然存在巨大的局限。一是搜索蛋白质同源序列需要大量时间,随着技术的不断发展,序列数据库正在持续高速增长,时间和成本的投入巨大。利托那韦因其在HIV药物中的应用而广为人知。

但这一发现可能表明需要一个安全管理系统来指导孕妇服用这种药物。与安慰剂组相比在用药第四天后能有效地降低病毒量。辉瑞公司的临床试验发现，Paxlovid 在症状出现后三天内可将人的住院风险降低 89%。Molnupiravir是一种核苷类似物，这意味着它可以阻止病毒的遗传物质被准确复制，从而使新的病毒颗粒无感染性。

此外为了证明该药物能有效对抗不同的新冠变异株，公司同时将S-217662针对目前的各项新冠变异病毒株进行测试，发现S-217662能对不同变异株都有良好的抑制能力（图1）。图3 迅速减少患者病毒量（图源：[1]）2022年2月25日，该药完成临床2b试验，共纳入428名轻度与中度病患，采取随机、安慰剂对照、双盲等方式进行研究，此研究主要针对Omicron感染者进行评估，每天口服一次治疗药物（包括低剂量和高剂量S-217662），持续给药5天。

作为辉瑞之后热度最高的3CL蛋白酶抑制剂，Ensitrelvir备受瞩目。据称，在给怀孕的兔子服用该药物时发现胎儿出现异常，与临床试验期间人们服用的浓度相比，该药物的浓度更高。Paxlovid是一种蛋白酶抑制剂，因为它阻断了病毒生命周期的一部分。在完成2b的临床测试后，接续完成临床三期研究，盐野义制药同时也向日本厚生劳动省提交了生产和销售许可申请，预计完成1000万份/年的产能销售。

现在，Ensitrelvir的III期临床试验已经完成，它成为第一个治疗COVID-19的日本国产口服药。2022年7月4日，日本盐野义制药公司发布消息：正在研发的新冠病毒感染症治疗药，已开始向中国监管机构提交临床试验数据，以申请新药上市许可。由美国制药公司默克公司开发并于去年获得政府批准的口服COVID-19药物Molnupiravir也不适用于孕妇，尼马曲韦和利托那韦（paxlovid的成分）均观察到胎儿生长迟缓，但尚未报告任何形态学异常。许多广泛使用的慢性病药物，如血液稀释剂或抗抑郁药，都与利托那韦有药物相互作用。

大多数服用 Paxlovid 的人同时服用三片，每天两次（对于中度肾病患者，剂量会减少）服用莫努匹韦的人需要每天服用两次四粒胶囊。此外，该药物的安全性已在之前的I期试验中得到证明。

Paxlovid不推荐用于患有严重肾脏或肝脏疾病的人。但在改善12种症状的综合评价方面与服用安慰剂的对比组差异不显著。

盐野义将目标瞄准了中国等海外市场。由于没有涉及孕妇的临床试验，我们不建议孕妇人群使用，该人员强调。这可以减少一个人的病毒载量并减轻其症状的严重程度。安全性方面也符合之前预期，并无观察到任何不良事件。默克公司的临床试验表明，在症状出现后五天内给予莫努匹拉韦可将住院率或死亡率降低 30%。临床症状（鼻塞或流鼻涕、喉咙痛、咳嗽、呼吸急促）等有改善但与安慰剂组症状相比不显著。

这不仅是盐野义的困境，也将是大部分新冠口服药玩家需要面对的现实。治愈率号称100%的盐野义「新冠神药」将在中国申请审批上市，为何日本暂缓批准？盐野义「新冠神药」临床数据显示可快速清除病毒Ensitrelvir（S-217622）是一种新研发的口服SARS-CoV-2 3C样蛋白酶抑制剂，在体外和体内试验中显示出抗SARS-CoV-2的功效。

这款药同时也是完全借由人工智能电脑模拟技术获得的成功案例。这两种口服药物旨在阻断SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的活性，从而阻断新型冠状病毒的复制。

盐野义已于今年2月向厚生劳动省申请了该药物的批准。两种药物的临床试验都非常成功。

盐野义制药首先利用电脑模拟进行大量的虚拟药物筛选，得到了初步能抑制病毒蛋白酶的活性药物（抑制有效量约为8.6 µM），接着再利用电脑模拟技术进行药物修饰与设计，将整体抑制活性提升600多倍，最后得到了有效药物抑制量约0.013 µM的S-217662。「新冠神药」有致畸风险？日本暂缓上市2022年4月，盐野义方面发消息称不建议孕妇口服Ensitrelvir，因为动物试验发现给药后胎儿异常，有致畸风险（图4）。研究结果表明，这些药丸比安慰剂更有效。低剂量组在第六天可完全清除病毒（图3）。

图5 日本厚生劳动省宣布Ensitrelvir暂缓批准（图源：[3]）虽然这并非一票否决，Ensitrelvir还有机会获批上市，但对于时间就是竞争力的新药研发来说，口服药上市遇阻对盐野义公司打击不会太小。这两种药都需要五天的疗程。

今年2月，该药物在日本递交上市申请，但6月因厚生劳动省专门小组会会议出现意见分歧而未能得出结论，结果有待7月举行的药事小组会会议讨论产生。据悉，该药物被认为具有减少新冠病毒载量的效果，对奥密克戎变异株特征性的症状和发热有改善效果。

然而，Ensitrelvir上市之路却充满坎坷，先是4月份被曝致畸风险，如今厚生劳动省又表示需要进一步仔细讨论。日本厚生劳动省宣布，日本盐野义公司新冠口服药Ensitrelvir被暂缓批准。

接受治疗的育龄妇女被要求在治疗期间和最后一次服药后的四天内采取避孕措施。蛋白酶抑制剂与病毒用来复制和防止新病毒颗粒产生的酶结合。● 对不同变异株都有良好的抑制能力S-217662也是第一个非共价键结的非胜肽键类的3CL蛋白酶抑制剂。备孕中的男性在治疗期间和最后一次服药后的三个月内应采取避孕措施。

在严重内卷的新冠口服药市场中，新药研发总是充满了不确定性。克服了过去胜肽键类3CL蛋白酶抑制剂的不良膜透性与药物代谢问题。

副作用方面，辉瑞的Paxlovid是两种药物nirmatrelvir和ritonavir的组合对于研发热度极高的新冠口服药市场来说，盐野义的Ensitrelvir口服药是否是一颗陨落的巨星目前难下定论，毕竟新药研发不到最后一刻，难言成败。

Paxlovid是一种蛋白酶抑制剂，因为它阻断了病毒生命周期的一部分。盐野义已于今年2月向厚生劳动省申请了该药物的批准。